DrugGen-2 génère des candidats médicaments par maladie et cible

Un papier de chercheurs iraniens publié sur Hugging Face mérite qu'on s'y arrête, parce qu'il incarne une tendance discrète mais importante dans la découverte de médicaments assistée par IA. L'équipe de l'Isfahan University of Medical Sciences présente DrugGen-2, un modèle de langage qui ne se contente pas de générer des candidats molécules pour une cible protéique donnée, mais conditionne la génération sur le couple maladie-cible.

L'idée de départ est clinique. Une même protéine peut se comporter très différemment selon la pathologie. Les auteurs citent PPARγ, dont l'activation a des effets métaboliques bénéfiques dans le diabète de type 2 mais peut produire des résultats divergents dans le cancer du côlon. La plupart des LLM de génération de ligands ignorent ce contexte. DrugGen-2 le prend en entrée sous forme de graphe MeSH accompagné de la séquence protéique, et sort une SMILES.

Techniquement, il s'agit d'un fine-tuning de DrugGPT, lui-même basé sur GPT-2, en deux étapes: supervised fine-tuning puis reinforcement learning via GRPO, avec des fonctions de récompense pour la validité chimique, la nouveauté et l'affinité de liaison prédite. Sur cinq cibles associées à la néphropathie diabétique, la comparaison est nette. DrugGen-2 produit 409 à 444 molécules uniques sur 500 tentatives, contre 219 pour DrugGPT et 50 pour DrugGen. La validité chimique atteint 99 à 100%, la similarité médiane aux médicaments approuvés monte à 0,70. Trois ligands proposés pour l'enzyme de conversion de l'angiotensine obtiennent des scores de docking (-9,917, -9,485, -9,367) meilleurs que l'énalapril (-8,283).

Le caveat honnête est celui de tous les travaux de ce type. Ces chiffres sont exclusivement in silico, produits par PLAPT et GLIDE. Les auteurs le reconnaissent explicitement, une validation expérimentale in vitro et in vivo reste indispensable pour confirmer ces affinités. Sur PPARγ d'ailleurs, aucun ligand généré ne bat la rosiglitazone ou la balsalazide de référence, et la troncature des séquences protéiques à 768 tokens peut occulter des domaines allostériques importants.

Ce que le rapport ne dit pas, c'est comment la méthode se comporte hors de la néphropathie diabétique, ni ce que donneront les tests en laboratoire. Mais l'idée de conditionner la génération sur l'ontologie de la maladie, pas seulement sur la cible, pointe vers ce que devrait devenir la conception de médicaments à l'ère des LLM: un raisonnement qui tient compte du contexte biologique, pas seulement moléculaire.